10月18日，我校基础医学院药理学创新团队张海鹏教授联合中山大学颜光美教授团队在Nature子刊Nature Communications（IF：12.353）上发表了题为“DNA-PK inhibition synergizes with oncolytic virus M1 by inhibiting antiviral response and potentiating DNA damage”的原创性论文。我校张海鹏教授和中山大学颜光美教授、林园副教授为论文的共同通讯作者。

溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapy）是一种利用可复制病毒选择性的感染并杀伤恶性肿瘤细胞，而对正常细胞没有影响的创新型癌症疗法。临床研究显示，由于恶性肿瘤的异质性强，导致部分肿瘤细胞对溶瘤病毒敏感性较低，这一类肿瘤细胞被称为耐药细胞。如何有效地逆转耐药肿瘤细胞对溶瘤病毒的敏感性，实现全面有效杀伤恶性肿瘤，成为溶瘤病毒疗法亟待解决的关键科学问题。

该研究通过小分子抗癌化合物库筛选发现，一种靶向DNA-PK（DNA依赖性蛋白激酶）的小分子化合物能够显著增强耐药肿瘤细胞对新型溶瘤病毒M1的敏感性。研究显示，靶向抑制DNA-PK是通过双重机制来增强溶瘤病毒M1对耐药肿瘤细胞的杀伤作用。首先，抑制DNA-PK可以在耐药肿瘤细胞中阻断IFN抗病毒通路，促进M1病毒在瘤内复制，触发剧烈内质网应激；其次，溶瘤病毒M1可以引起肿瘤细胞的DNA损伤，而DNA-PK抑制剂则进一步限制了肿瘤细胞的DNA损伤修复功能，导致DNA损伤无法及时修复，诱发细胞凋亡（见下图）。基于溶瘤病毒M1和DNA-PK抑制剂的联合疗法，在多个体内肿瘤模型和患者来源的肿瘤样本中表现出优异的肿瘤抑制效应。这一研究为溶瘤病毒疗法的耐药性提供了一种合理的解决方案，并建立了一种新型的“小分子化合物-生物制剂”的肿瘤联合疗法。

本研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和我校高层次人才引进基金等项目的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-06771-4

（基础医学院）